博天堂918集团网站火石研究院百亿神药氯吡格雷的505b(2)之路
博天堂918集团网站火石研究院 百亿神药氯吡格雷的505b(2)之路图1. 剂量合连药效学AUEC：P2Y12受体压迫剂有用性光阴弧线受体压迫剂有用性最大值；SD：准绳过失；VASP：血管扩张刺激磷卵白.
遵照文献报道显示临床前切磋结果显示，制备成纳米乳剂后的氯吡格雷熔解度明显填充：
吸取代谢历程：正在体外为无活性的前体药物，口服后经十二指肠部位吸取□。氯吡格雷吸取进入体轮回后正在肝脏内连忙代谢□，约85%通过酯酶水解为无活性羧酸衍生物，余下的大约15% 正在细胞色素 P450（CYP450）的催化效用下□，通过两步氧化反响蜕变成有活性的代谢产品□。
正在安闲性方面（外1.不良反响），MDCO-175最常睹的不良反响为打针部位难过（80.0%）、头痛（17.1%）和血管穿刺水肿（11.4%），打针剂型MDCO-175不良反响明显大于口服剂型。
遵照Ascendia公司公然的原料显示，其采用氯吡格雷逛离碱开辟打针剂，但逛离碱为为粘性半固体油状况□，且化学极不不乱，易水解和氧化□□，手性核心的质子不不乱等题目。Ascendia通过其时间平台将氯吡格雷逛离碱分开于油相中，明显降低了氯吡格雷针敌手性转化、水解、热降解的不乱性，且明显消重打针部位难过 ，告捷处置了该时间困难。
原研公公法邦赛诺菲也曾加入巨资和时间力气研发打针型氯吡格雷，以补偿片剂型氯吡格雷正在抢救临床上的亏欠。原研公司曾将硫酸氢氯吡格雷开辟成冻干粉针，针对氯吡格雷及其盐溶液的pH值依赖及刺激性较大等题目，采用甘露醇和丙氨酸降低药物不乱性□□，可是因为工艺上不行处置而得不到所需的冻干粉。其后□，有采用泊洛沙姆188阻拦氯吡格雷及其盐的鸠集□，将氯吡格雷及其盐和泊洛沙姆188的水溶液冻干后，用特定复溶后再打针。但该门径临床运用较困难□□，且填充本钱。最终，赛诺菲研发团队因时间难度太大□□，以为无法实行而最终放弃了该项主意开辟。
理化性子：氯吡格雷（逛离碱态）为具有高粘度滚动性的半固体（油状）事势，倒霉于储存或处罚加工。所以，氯吡格雷口服制剂是以硫酸氢研事势存正在□□，其正在中性pH时险些不溶于水□，正在pH为1时所有熔解，其熔解度具有很强的PH依赖性□，且正在水溶液中不不乱□□，非凡容易降解，苛重通过水解途径降解□□，由酯事势转化成羧酸衍生物事势□□，且水解不乱性具有 pH 依赖性。
MDCO-157是采用CyDexs Captisol时间磺基烷基醚β-环糊精（Captisol®）包合刷新了氯吡格雷对水解降解、热降解和光解降解的不乱性。之后□□，Medicines公司从Ligand 公司获取许可开辟用于抗动脉粥样硬化血栓酿成，2011年正在美邦起先抗血栓调治的I期临床，并安顿于2013年以505(b)(2)思美邦FDA提交申请，但正在2013年6月显示该项目为甩手状况，并终止了与Ligand公司的全体权往还。
遵照文献报道的临床前合连药代动力学切磋结果显示□□，打针剂与口服硫酸氯吡格雷比拟，具有更短的Tmax和更高的Cmax。I期临床安闲性切磋结果显示，氯吡格雷脂质体混悬剂正在壮健受试者中剂量至75mg仍安闲和耐受。I期临床的安闲性切磋苛重正在48例的壮健受试者中举办，分为氯吡格雷片剂300mg、氯吡格雷脂质体混悬打针剂25mg、50mg和75mg剂量组□□，每组12人□。
所以，开辟氯吡格雷及其盐的打针剂，并愿望其正在体内能迅疾起效，从外面上阐发存正在着非凡众的时间难点。
所以□□，火急必要开辟一种可以迅疾起效的剂型□，以应对急性血栓的调治处境。打针剂以其起效疾、剂量灵便的特征，依然成为切磋职员的首选剂型。所以□□，网罗赛诺菲原研公司正在内，有众家公司对氯吡格雷及其盐举办打针剂型的开辟□。
硫酸氢氯吡格雷获批的适合症苛重网罗急性冠脉归纳征（ACS）、中风和确诊外周动脉疾病等患者的调治及防范。目前，绝大大都ACS患者首诊于急诊科□□，临床医师正在急症室需肯定是否正在心脏导管插入前起先氯吡格雷调治，仍是推迟到心脏导管插入术后调治□。即使起先调治较早，或者会消重缺血性危害变乱的产生□，从而消重再窒息或再局促的危害；但即使血管制影显示需做冠状动脉搭桥手术，或者会酿成出血变乱危害填充□□。给药至患者的氯吡格雷的量与用于该患者的门径所安顿的光阴相合□□。广泛□，氯吡格雷的给药量越大□□，抵达预期调治效用(如血小板鸠集压迫)的光阴越短，可是过高的剂量也会填充氯吡格雷的副效用□□，
遵照I期临床切磋结果□□，打针给药MDCO-157活性代谢产品天生阈值的亏欠，直至剂量填充至300mg也不行足够充斥的压迫剂血小板的效用□□。MDCO-175打针剂量75mg、150mg和300mg并不行举动口服氯吡格雷临床运用的取代调治□□。并且打针剂的不良反响非凡大。
硫酸氢氯吡格雷是有赛诺菲和百时美连合开辟的第二代P2Y12受体压迫剂类抗血小板药物□□，1998年6月初次正在美邦上市□□，上市后第四年就成为重磅炸弹药物，并于2009年达近百亿美元的商场巅峰。2012年5月17日，氯吡格雷正在美邦商场专利回护到期，百亿美元级的重磅引爆药企的仿制高潮。环球销量也随之起先下滑□。
目前，开辟打针型氯吡格雷苛重网罗Ascendia公司的ASD-002纳米乳剂型、CyDex公司的 MDCO-157 （β-环糊精包合）打针剂型以及Jina Pharmaceuticals公司的JIN-2013纳米脂质体打针剂型等项目□□。但遵照公司动态显示，杀青临床前或者I期临床之后均无庞大进步博天堂918集团网站□。
固然，目前有众个氯吡格雷打针剂项目正在研□，且也正在临床前和I期临床中获取必定的结果；但从氯吡格雷打针剂的全部研发进程来看，其505b(2)之道仍充满阻挡和寻事。愿望正在优越的悉力和不懈的争持后□，有一天片剂型氯吡格雷艳丽能够告捷的回身为打针型氯吡格雷，不绝延续他的传奇颜色。
ASD-002是由华人科学家黄京军博士指挥的爱德晟制药公司(Ascendia)，采用其EmulSol纳米-乳剂时间（水包油）平台开辟的一种氯吡格雷纳米乳打针剂型。2016年11月，Ascendia与美邦FDA举办的 Pre-IND Meeting，与FDA告竣了相合ASD-002的临床前及临床切磋申报计划的一慰劳睹，意味着ASD-002即将进入一期临床阶段。Ascendia公司以为，ASD-002希望以505(b)2的申报途径以小界限的临床测验低本钱迅疾获取FDA照准。但目前暂无最新的切磋结果报道。
氯吡格雷举动正在巅峰功夫发卖额近百亿商场的抗血小板□，看待医药行业的同伙并不生疏。上市20年间获取各邦粹者大批的临床切磋，疗效和安闲性取得充斥的必然。然而□□，氯吡格雷至今仅有口服片剂上市，看待急诊及手术患者的用药存正在必定的范围性□，所以，本文梳理了下其正在剂型变革方面的少少切磋近况。
别的，与氯吡格雷液体剂型（环糊精包合）比拟□□，ASD-002的不乱性更好：
JIN-2013是由Intas和Jina制药公司连合开辟的静脉打针氯吡格雷纳米脂质体混悬剂□□，采用Jina公司专有的NanoAqualip™脂质纳米时间，制备历程中未采用任何有毒溶剂具纳米颗粒巨细的脂质体□。正在2015年10月22日显示□，该项目显示已杀青I期临床切磋（加拿大 Lambda Therapeutic Research Inc），但之后未有最新的进步报道。
